[连载6]脑胶质瘤血管内皮细胞生长因子分子靶向治疗 ｜刘福生《脑胶质瘤基础与临床研究》

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图 7¯ 5 肿瘤中血管形成机制

本文摘自人民卫生出版社出版的《脑胶质瘤基础与临床研究》，作者刘福生、金贵善；《神外前沿》发布此文，已获出版社书面授权及作者本人许可。

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第二节 血管内皮细胞生长因子分子靶向治疗 

肿瘤的生长依赖肿瘤血管供应.所以阻断血管生成是遏制肿瘤生长的有效策略.目前的研究显示多个生长因子涉及肿瘤血管的形成.例如碱性成纤维细胞生长因子 (basic fibroblast growth factor.bFGF)、 血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor.VEGF) 和血小板源性生长因子 (platelet¯ derived growth factor.PDGF) 等.其中 VEGF 是血管生成主要的调节因子.如图 7¯5.VEGF 家族由 VEGF¯A、 VEGF¯B、 VEGF¯C、 VEGF¯D、 VEGF¯E和胎盘生长因子 (placental growth factor.PIGF) 组 成.其中 VEGF¯ A 是血管生成的关键调节因子.VEGF¯ C、 VEGF¯ D 主要调节淋巴管的生成.VEGF 对 内皮细胞 (endothelial cells.EC) 的迁移、 增殖、 存活及渗透性起重要作用.VEGF 在低氧环境下产生.其作用由两种酪氨酸激酶受体—VEGFR¯1、 VEGFR¯2 介导.

研究发现.各种肿瘤细胞均位于血管附近.肿瘤细胞存在的范围与相应的氧弥散的空间 (1 ~ 2mm2) 具有相关性.恶性胶质瘤细胞的快速增殖可引起肿瘤内部的缺氧状态.从而刺激肿瘤细胞释放 bFGF、 VEGF 等血管活性因子.从而刺激胶质瘤的血管生成.胶质瘤细胞可分泌体积较大且大小不一的 VEGF 蛋白.而且胶质瘤恶性程度越高.分泌的 VEGF 越多.正常成人胶质细胞并不分泌 VEGF.但胚 胎时期和出生后早期的胶质细胞可分泌一定量的 VEGF.这提示胶质瘤可能是由正常的胶质细胞分化不良引起的.

一、 VEGF 分子靶向治疗的方法 

新生血管形成主要分为 4 个步骤: 

1血管完整性破坏. 

2血管内皮细胞增殖. 

3血管内皮细胞游 走.

 4血管结构重建.

针对上述 4 个步骤.切断血管生成的不同环节可以达到抑制血管生成.从而抑制 肿瘤生长和转移.主要方法包括.抗 VEGF 基因治疗.VEGF 抑制剂治疗.血管内皮细胞增殖抑制剂.细胞外基质与基底膜的水解抑制剂以及阻止内皮特异性整合素信号通路药物.

二、 VEGF 抑制剂治疗 

1 、贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 

贝伐珠单抗是抗 VEGF 单克隆抗体.即 Avastin.为人源性抗 VEGF 单克隆抗体.主要通过中和 VEGF 以阻断其与内皮细胞上的 VEGF 受体结合而发挥作用.研究发现.贝伐珠单抗联合化疗药物伊立 替康 (Irinotecan) 可增加胶质瘤放疗效果.FDA 已批准贝伐珠单抗用于治疗结肠癌、 非小细胞肺癌、 肾癌、 乳腺癌和脑胶质瘤.近期有临床试验显示贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂方 46 32223 46 14942 0 0 1817 0 0:00:17 0:00:08 0:00:09 3243 46 32223 46 14942 0 0 1628 0 0:00:19 0:00:09 0:00:10 2916 46 32223 46 14942 0 0 1499 0 0:00:21 0:00:09 0:00:12 3457化疗延长了卵巢癌患 者的无进展生存期.2013 年的 NCCN (美国的国立综合癌症网络) 指南及 ASCO (美国临床肿瘤学会) 批准该药用于卵巢癌的一线治疗.对贝伐珠单抗在胶质瘤治疗中的效果.多篇 Meta 分析发现.该药不 能延长胶质瘤患者无进展生存期.但是能明显改善患者生存质量.从影像学上减轻瘤周水肿.缓解 症状.

2、 PTK¯ZK (Vatalanib.瓦他拉尼) 

瓦他拉尼为 VEGF 受体抑制剂.该药物阻断 VEGF 酪氨酸激酶受体活性.进而阻断 VEGF 信号通 路.在有效抑制 VEGFR 家族的同时.还能抑制血小板源性生长因子受体 β ( PDGFRβ) 及 c¯ Kit 受体激 酶.具有较好的口服生物利用度.该药的单独使用和联合应用对各种肿瘤.包括乳腺癌、 卵巢癌、 前列 腺癌、 胰腺癌、 脑胶质瘤和多发性骨髓瘤以及骨髓增生异常综合征等的临床疗效正在试验观察中.其中 对于脑胶质瘤.Goldbrunner (2004) 等发现瓦他拉尼通过抑制血管生成和肿瘤细胞增殖.显著抑制 VEGF 介导的 C6 胶质瘤细胞的生长.I期临床研究显示.瓦他拉尼耐受性较好.且对多种肿瘤均有很 好的疗效.在对 45 例胶质瘤患者进行治疗的I、 II期临床试验中.发现常见的不良反应包括恶心、 疲 劳、 呕吐、 头晕、 头痛等.目前.瓦他拉尼已进入对多形性恶性胶质瘤的II期临床研究.

3 、VEGF Trap (Aflibercept) 

VEGF Trap 是由 Regeneron 公司研制的一种 VEGF 阻断剂.是将 VEGFR1 的第 2 免疫球蛋白域与 VEGFR2 的第 3 免疫球蛋白域融合后再与人 IgG1 的恒定区 Fc 融合而成的完全人融合蛋白.它通过结合 和钝化血液循环中的 VEGF 发挥作用.VEGF Trap 与 VEGF 相似.与 VEGFR1 具有高度亲和力.是抗 VEGF 单克隆抗体亲和力的 100 倍.且药物代谢动力学性质与单克隆抗体相似.一项动物实验在建立 U87MG 皮下裸鼠胶质瘤模型后用该药治疗.并联合放疗.治疗组裸鼠肿瘤内血管密度更低.在I期临 床研究中.III ~ IV级胶质瘤经手术及化疗后复发的患者.经皮下注射 VEGF Trap.发现其血浆中 VEGF Trap¯ VEGF 结合物的半衰期约为 17 天.未观察到三级或四级毒性.目前该药用于晚期卵巢癌的研究已 经进入II / III期临床试验阶段.

4 、凡德他尼 (Vandetanib.ZD¯6474) 

凡德他尼是 AstraZeneca 公司研制的一种抗癌药物.是多种酪氨酸激酶受体抑制剂.包括 VEGFR、 EGFR 等.为新型可口服低分子制剂.该药于 2011 年被 FDA 批准上市用于治疗晚期甲状腺髓样癌.研 究表明该药对于无法切除、 局部晚期或转移的遗传性甲状腺髓样癌具有较好的疗效.研究者发现.在鼠 BT4C 脑胶质瘤模型上.ZD¯6474 可使肿瘤体积明显缩小.在体外实验中发现.BT4C 细胞株生长也受到 明显抑制.不良反应主要是腹泻和高血压等.目前.对于复发胶质瘤的治疗.该药已进入II期临床 研究.

三、 血管内皮增殖抑制剂 

1 血管抑素 (Angiostain.AS) 

血管抑素是血浆纤维蛋白溶酶原的内部片段.正常生理状态下不产生.原发肿瘤存在时.弹性蛋白酶水解活性增高.通过不同的切断方式水解血浆纤溶酶原产生 AS 片段.是 O Reilly 和 Folkman 等于 1994 年从小鼠的血清和尿液中分离得到的分子量为 38kDa 的蛋白.是近年来发现最有效的血管生成抑 制剂之一.AS 对新生血管的抑制作用可能通过以下机制: 

1、抑制内皮细胞增殖.促进内皮细胞凋亡. 

2、抑制内皮细胞定向迁移. 

3、抑制毛细血管芽生.

大量研究证实 AS 在体外能抑制内皮细胞的生长和迁 移.在体内实验中可抑制新生血管的形成.从而诱导肿瘤细胞凋亡.抑制肿瘤生长.使肿瘤处于休眠状 态.其抗肿瘤机制可能包括: 1阻止 VEGF 从肿瘤或其他细胞释放. 2中和已释放的 VEGF. 3阻止血 管内皮细胞对 VEGF 刺激的反应 ( 血管抑素对新生血管的作用及其机制研究进展.中国临床新医学 2014).AS 作为一种活性蛋白.极其不稳定.易失活. 在体内的半衰期短.作用效果与剂量有依赖关 系.在用于抗血管治疗时需要重复输注高浓度的药量.这种高成本的费用以及使用保存等原因使其在临 床上应用受到限制.

2、内皮抑素 (Endostain.ES) 

内皮抑素也是由 OReilly 和 Folkman 等于 1997 年发现的另一个肿瘤内源性血管生成抑制剂.是胶原 XVIII末端的 20kDa 片段.是另一种血管生成抑制剂.具有更强的抗肿瘤血管生成能力.能特异性抑制内 皮细胞增殖.ES 特异性抑制内皮细胞增殖作用比 AS 更强.对静止的细胞、 正常的细胞.发生转化的细 胞及肿瘤细胞无明显影响.目前.内皮抑素在肿瘤治疗上的实验研究已有诸多报告.内皮抑素的治疗可 使肿瘤体积明显减少和肿瘤重量明显减轻.血管密度减少.肿瘤细胞凋亡增加.

我们课题组运用内皮抑 素和血管生成抑素融合基因修饰的单纯疱疹病毒.对胶质瘤干细胞及其裸鼠肿瘤模型进行了体内外实验 研究发现.在体外它能显著抑制胶质瘤干细胞活性.在体内.可使颅内肿瘤体积明显减小.生存时间明 显延长.肿瘤微血管密度显著降低.在临床应用方面.国内外已相继进行了I、 II期临床试验.II期临 床试验证明.内皮抑素皮下注射对转移性神经内分泌肿瘤可能有效.

主要作者简介：刘福生，教授，主任医师，研究员，博士研究生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心，北京市卫生技术高层次人才——神经外科学科带头人。

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